Yerli çaptaki prodüksiyon The Wizard of Oz'da rol aldıktan sonra oyunculukla ilgilenmeye başladı. 11 yaşında ailesiyle beraber New York City'ye taşındıktan sonra Ralph Lauren kampanya çekiminde Bruce Webber ile ve o zamanlar fotoğrafçı olan Sophia Coppola ile model olarak çalışmaya başladı. En çok Gossip Girl'deki rolüyle tanınsa da Leighton; 24, Veronica Mars, House, CSI: Miami, 7th Heaven ve Entourage gibi pek çok hit dizide misafir oyuncu olarak rol almıştır. Meester'ın sinema dünyasındaki çıkışı, Frank Peretti'nin en çok satanlar arasına girmiş romanından uyarlanan Hangman’s Curse adlı filmle olmuştur.
Bunun dışında yakın zamanda Flourish adlı bağımsız filmde ve dram filmi Inside'da rol aldı. 2006'da ise başrolü olduğu Drive-Thru adlı komedi/korku filmini bitirdi. Bu film için aynı zamanda bir şarkı da söylemişti. Yine 2006 baharında The Beautiful Ordinary adlı komedi dramda oynadı. 2007 yılında ise CW kanalında gösterilen Gossip Girl adlı dizide Blair Waldorf karakteriyle ilk defa başrolu olduğu bir dizide rol almaya başladı.
2009 yılında Cobra Starship grubuyla "Good Girls Go Bad" adlı şarkıda düet yapmıştır.
Bunun dışında yakın zamanda Flourish adlı bağımsız filmde ve dram filmi Inside'da rol aldı. 2006'da ise başrolü olduğu Drive-Thru adlı komedi/korku filmini bitirdi. Bu film için aynı zamanda bir şarkı da söylemişti. Yine 2006 baharında The Beautiful Ordinary adlı komedi dramda oynadı. 2007 yılında ise CW kanalında gösterilen Gossip Girl adlı dizide Blair Waldorf karakteriyle ilk defa başrolu olduğu bir dizide rol almaya başladı.
2009 yılında Cobra Starship grubuyla "Good Girls Go Bad" adlı şarkıda düet yapmıştır.
